Sal Paradise, protagonista del romanzo è uno studente che sogna di fare lo scrittore, a New York incontra Dean Moriarty alla fine degli anni Quaranta. L'incontro sconvolgerà per sempre la vita di Sal. Dean è appena uscito dal riformatorio ed è in cerca della libertà più assoluta lontana da qualsiasi regola e convenzione sociale.
La prima tappa del viaggio che inizia da New York è Chicago.
Viaggiando in autobus e facendo l' autostop Sal raggiunge Dean a Denver: qui fa la conoscenza di Carlo Marx personaggio fittizio che rappresenta il vero poeta beat e amico di Kerouac, Allen Ginsberg.
Sal si lascia Denver alle spalle e continua il suo viaggio in autobus verso San Francisco, qui ritrova il vecchio amico Remi Boncoeur in compagnia della fidanzata Lee Ann. Remi procura a Sal anche un lavoro come guardiano notturno, ma il giovane dopo pochi mesi decide di ripartire alla volta di Los Angeles.
Sull’autobus diretto a San Francisco Sal conosce Terry, giovane ragazza messicana e decide di seguirla al paese natale di Sabinal (Selma) dove si ferma per un po' a lavorare nei campi di cotone. Dopo alcuni mesi, Sal si rimette in viaggio per New York.
Tappa successiva prima di approdare a New York
Sal rientra a New York, la sua città da studente
Dopo New York Sal si rifà vivo anche a Paterson
Sal trascorre le feste natalizie con la famiglia in Virginia a Testament, siamo nel 1948. Qui viene raggiunto da Dean con la sua nuova compagna Marylou e l’amico Ed Dunkel.
L'incontro con Dean rimette in moto Sal: si torna a New York.
I due amici sono decisi a raggiungere New Orleans, prosegue il cammino con loro l'amico Ed che, a sua volta, viene raggiunto dalla moglie Galatea. Sal e Dean incontrano Old Bull Lee, (personaggio che rappresenta lo scrittore beat William S. Burroughs)
Il gruppo si dirige verso San Francisco, una volta arrivati Dean abbandona Marylou e torna dalla seconda moglie Camille. In città, Sal e Dean frequentano jazz club e si danno all'alcol, finché Sal decide di tornare per la seconda volta a New York ancora in cerca di se stesso e del significato della propria esistenza.
Sal rientra a New York, ogni volta questa città rappresenta il rientro dopo l'avventura, la calma dopo la tempesta.
Estate 1949: Sal è a Denver, in completa solitudine; lavora per mettere da parte un po' di soldi con lo scopo di raggiungere Dean a San Francisco.
Sal raggiunge Dean a San Francisco e trova una situazione delicata: Camille è incinta ma Dean continua a frequentare il suo primo amore Marylou. I due vengono così cacciati di casa da Camille, e decidono di spostarsi in automobile verso est, verso New York. Dopo due giorni passati in locali jazz a San Francisco i due scoprono una profonda intesa discutendo sul senso della vita e del tempo, ma emergono anche alcuni disappunti e visioni discordanti.
Sal e Dean approfittano del’occasione di dover consegnare un’auto a Chicago per ripartire: Dean guida come un pazzo superando tutti i limiti di velocità e terrorizzando i passeggeri a bordo.
Sal e Dean decidono di prendere un autobus per Detroit, si sono messi in testa di rintracciare il padre di Dean, diventato un homeless.
La terza parte del romanzo si chiude con il rientro a New York, i due amici si sistemano a Long Island a casa della zia di Sal. A una festa Dean incontra una ragazza di nome Inez
Siamo nel 1950 e Dean si è fermato a New York, lavora come parcheggiatore e vive con Inez, rimasta incinta dopo poco tempo. Sal non si capacita della nuova vita di Dean e si mette in viaggio per Denver da solo. Dopo poco tempo, invece, ritorna sulla strada Dean pronto per un'altra avventura e accompagnato da un nuovo amico Stan Shepard.
I tre si mettono in viaggio per Città del Messico. Con i dollari americani Sal e Dean possono permettersi di soddisfare tutti i loro più sfrenati desideri (tra cui l’uso di droghe). Sal si ammala di dissenteria e trascorre diversi giorni in uno stato tra l’incoscienza e il delirio. Dean riparte senza curarsi della situazione e lo lascia solo. Sal, profondamente amareggiato, riflette sulla natura del loro legame e sull’incapacità di Dean di prendersi cura degli altri e di rinunciare ai propri istinti egoistici.
L'ultima parte del romanzo racconta il ritorno di Sal da Città del Messico a New York. Dean dopo aver ottenuto il divorzio da Camille, torna a vivere con Inez, e poi di nuovo con la ex moglie. Sal conosce una ragazza di nome Laura, con cui vuole andare a vivere a San Francisco. Una volta informato Dean delle loro intenzioni, questi propone di andare a prenderli a New York per fare il viaggio insieme. All’arrivo di Dean, però, Sal non ha abbastanza denaro per potersi trasferire. Dean decide quindi di tornare a San Francisco da solo e Sal lascia l’amico senza dargli un passaggio. Il romanzo si conclude sulle riflessioni di Sal sull'amico incompreso e irraggiungibile Dean Moriarty e sulle strade che attraversano l’America.